人类的狂犬病(Rabies)又名恐水症，是一种中枢神经系统感染性疾病，常由患狂犬病动物的唾液污染伤口而传染。人兽共患，狗、狼、猫、狐、吸血蝙蝠为主要传染源。一旦出现症状，病人基本上100%死亡，从狂犬病后康复的病例极为罕见，仅有三例报道。临床表现为特有的恐水怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。狂犬病在87个国家有流行，主要流行于东南亚、非洲及拉丁美洲，1999年WHO估计每年有4万例狂犬病人死亡，发展中国家占99%以上。在多数发展中国家，目前的发病率近0.1/10万。我国属于狂犬病严重流行的国家之一，特别是近几年来本病呈明显的上升趋势，主要原因是由于近年来许多地区养犬失控。据卫生部公布的数据，2004年我国狂犬病的死亡人数在法定传染病中的地位已跃居首位。人被狂犬咬(抓)伤后，有狂犬病的唾液直接污染伤口、黏膜是该病的主要传播方式，通过呼吸道、消化道也可引起感染，被狗咬伤后狂犬病发病率可达50%左右。狂犬病在公元前556年《左传》上已有记载，称为狗咬病。晋葛洪在《时后备急方》中阐明了本病的潜伏期;唐孙思邈在《千金药方》中提出预防狂犬病的措施。

一、病原学和流行病学

狂犬病病毒属核糖核酸的弹状病毒科，大小为75 nm×175 nm，具有两种主要抗原，即外膜的糖蛋白抗原和内层核蛋白抗原。糖蛋白抗原可诱导体内产生中和抗体，能对抗狂犬病病毒的攻击，有保护作用;核蛋白抗原可激发体内产生补体结合抗体和沉淀素，无保护作用，但可应用于免疫荧光法，测定细胞内包涵体(内基体)，从而有助于本病的诊断。国内主要传染源是病犬，人狂犬病由狂犬传播者可占80%～90%。人对狂犬病病毒普遍易感，5～14岁儿童及50岁以上成人发病率更高。未进行预防接种者被狂犬咬伤后平均发病率为13%～20%，最高可达70%，病狼咬伤者则为50%～60%。发病与否除受疫苗注射情况(是否及时、全程和足量)的影响外，还与咬伤部位及伤口的深浅和多少有关，咬伤头、面、颈部、手指及脚趾和伤口深者易发病，伤口及时彻底清洗者可减少发病机会。有报道推测人与人之间可接触传染，一名12岁女孩患狂犬病，未做处理，3个月后死亡。其母未注射疫苗、无咬伤史，在其女死亡后7个月也出现典型的狂犬病症状而死亡。

二、发病机理和病理变化

对狂犬病毒从伤口到脑组织的方式目前只有部分了解，体外试验显示：病毒从附着到进入细胞的过程很迅速，故病毒不可能在伤口组织停留较长时间。虽有迹象表明：病毒可通过上传的轴索从周围部分到达脊髓，其速度为3mm/h，但这一速度仍然太快了，难以解释狂犬病有一较长的潜伏期。病毒附着于横纹肌细胞是通过几个受体完成的，其中可能包括烟碱乙酰胆碱受体。然后，病毒在横纹肌内复制，狂犬病毒复制后从横纹肌细胞内出来时，可能机体内的抗体、干扰素和其他因子也会作用于病毒。如这些因子不足以起保护作用的话，病毒最终附着于神经纤维上，然后沿乙酰胆碱受体入周围神经，再侵入中枢神经，尤其是脑干、大脑皮质、小脑Ammon角的神经元细胞内。这时，狂犬病就不可避免了。病毒可能还要克服另一个屏障，即从一个神经元细胞到另一个神经元细胞，电镜下观察脑组织发现，病毒是从一个细胞向另一个细胞蔓延开去的。

脑的基本病变是脑干和髓质神经元的破坏，大脑皮层在临死前多仍正常，无长时间缺氧的表现。海马、丘脑和基底神经节常有神经元的破坏和胶质细胞浸润，最严重的病理变化在桥脑和第四脑室底部。吸气肌肉的痉挛引起显著的恐水症状，这是由于脑干内对控制吸气的神经元能起抑制作用的神经元被破坏。恐水症在其他疾病中并不发生，因为只有狂犬病是广泛性脑炎并波及脑干部分，而大脑皮层完整性无变化并保持意识清楚。内基小体是狂犬病的病理特征，它是神经元细胞浆内的包涵体，由成群的病毒核壳体组成。脑组织切片和涂片上未发现内基小体并不排除狂犬病，用荧光抗体检测病毒可能会阳性。

三、临床表现

狂犬病的潜伏期长短不一，最短为4d，最长可达19年，多数在20～90d，95%的病人潜伏期在一年之内。

其典型的临床经过：国际上通常分为前驱期、神经损害期、昏迷期和恢复期。国内一般分为3期，即前驱期、兴奋期和麻痹期。下面仅就国内分期介绍如下。

(一)前驱期或侵袭期(2～4d)

当病毒进入中枢神经系统(常在脊髓的神经节)时，病人开始出现狂犬病症状。早期症状常不典型，导致最初常考虑为其他疾病，尤其易误诊为呼吸道或腹部感染。可出现全身不适、疲乏、发热、咳嗽、呕吐或腹泻等症状。大约80%的病人在伤口处有痛感或感觉异常(麻、痒、痛和蚁爬感)，这是最早的典型的狂犬病表现，此病毒繁殖刺激神经元所致。

(二)兴奋期(1～3d)

当患者出现恐惧不安、焦虑激动，对声、光、风等刺激敏感而有喉部紧缩感，嗜睡，神经系统功能失调或丧失时，即提示神经系统受累。最初的神经症状有兴奋多动(无定位性)，出现幻觉或行为异常，数小时至数日后，狂躁特征变为间歇性，每次1 ～5min，奔跑、激惹或其他举止异常与安静交替。还伴有高热、心动过速、高血压、多汗流涎等全身症状。恐水和怕风是该病的特殊症状，50%以上的病人因口渴试图饮水时出现咽喉痉挛，产生窒息、作呕和恐惧。典型者见水、饮水、闻及流水声、提及饮水时和气流吹到面部均可诱发严重的咽肌痉挛，这些被认为是对呼吸道刺激的过度反射。病人可有发热、过度换气、局部或全身惊厥，极少数可见异常阴茎勃起，大多在发作中有呼吸和循环衰竭，可因呼吸或心跳停止而突然死亡。

四、麻痹期(6～18h)

在此期，病人渐趋安静，痉挛停止，出现迟缓性瘫痪，尤以肢体瘫痪为常见，也可表现为眼肌、颜面肌和咀嚼肌的瘫痪以及感觉减退、失语和反射消失等。病人呼吸逐渐微弱或不规则、脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔放大，可因呼吸或循环衰竭而迅速死亡。临终前多进入昏迷状态。昏迷几乎都发生在临床首发症状之后10d可持续数小时至数日。对未经治疗的病人，呼吸骤停多发生在昏迷开始时，常短时间内死亡。从临床发病到死亡的平均持续时间为7d，最短为3d，超过10d者极少。

除上述典型者外，尚有以瘫痪为主要表现的“麻痹型”或“静型”，类似格林-巴利综合征，也称“哑狂犬病”。麻痹型占2%～20%，病人整个急性期主要表现为对称性上升性瘫痪、肌无力和股反射减弱。目前认为麻痹型狂犬病是由于接触到某些种类的蝙蝠所致，此型最后突然死亡。也有所谓的“躁狂型”，占80%，多为动物咬伤。以脑干、颅神经损害最为严重，肢体呈弛缓麻痹且伴有呼吸肌麻痹，表现出典型的“三怕”症状，病程短，一般病程为4天，病死率100%。

五、实验室检查

(一)一般检查

血中白细胞可达(2～3)×1010/L，大约有80%的病人有单核与中性白细胞比率增高现象，尿中有少量的蛋白、糖与管型。脑脊液压力正常或稍高，细胞数及蛋白量都稍有增高现象，脑脊液中细胞可增至(0.5～20)×1010/L，而且多为中性粒细胞。

(二)病理检查

患者脑组织切片镜检，但一般只有约90%左右的病例可查到尼氏小体。方法用Seller氏法染色(用纯甲醇配制成1%碱性复红和1%美兰，而后按1： 2混合成)，此种方法只能用于死亡病例的确诊和动物感染狂犬病毒的鉴定。

(三)免疫荧光试验

狂犬病的免疫荧光试验，不但可用于检查抗狂犬病毒的特异性抗体，而且也可检查特异性抗原。直接免疫荧光是直接用荧光素标记特异性抗体与玻片上的抗原起反应，以鉴定未知抗原;间接免疫荧光法是以荧光素标记抗球蛋白抗体，来检查未知的抗原或血清抗体。直接法将组织切片滴加结合荧光素的狂犬病毒免疫血清，放37℃湿盒中作用30分钟，用pH7.4的PBS冲洗3次，每次3～5分钟，吹干镜检。胞浆中出现特异性荧光颗粒者即为阳性。间接法是将血清倍比稀释后滴加在含有狂犬病毒的抗原片上，于37℃湿盒中作用30分钟，取出用pH7.4PBS冲洗3次，吹干镜检。有特异性荧光颗粒者的血清最高稀释度即为抗体滴度。

(四)狂犬病单克隆抗体用于酶斑点法

此法敏感，特异又适于基层常规诊断和大批标本的流行病学调查。即用人或动物组织细胞作抗原，滴在硝酸纤维膜上，每个点5μl，室温或37℃干燥，用10%脱脂奶粉封闭30分钟至1小时，PBS洗2次，将等量混合好的单克隆抗体做系列稀释(1： 50，1： 100，1： 200，1： 400，1： 800，1： 1600)后加入。37℃1小时，PBS洗3次，加入1： 200稀释的HRP标记的抗鼠lgG，37℃45分钟，PBS洗3次，加入底物，显色10分钟，阳性即可显示清晰可见的褐色圆形斑点。

(五)中和试验

由于狂犬病毒与抗狂犬病毒的特异性抗体结合后，使病毒不能吸附和进入敏感细胞内，从而失去感染能力。该方法不但可对分离的未知病毒进一步定性，而且又可定量地测定病毒或抗体效价。常用小鼠中和试验和荧光灶抑制试验。

(六)病毒分离

用湿棉拭或吸管，取舌下腮腺管附近唾液放1～2ml缓冲水中(内含10%灭活牛血清及抗生素)，或脑、延髓、皮质及颌下腺等组织3～4g保存于-20～-70℃备用。分离时组织块在研碎后，加入含2%家兔或牛血清和青、链霉素的培养液，使成10%的悬液，再以1000转/分离心5分钟，取上清液于脑内接种幼鼠5～8只。接种后每日观察，5天内死亡者为非特异死亡，第五天起每天一只取脑做荧光染色检查狂犬病抗原或Sellers染色检查内基氏小体。接种的乳鼠可出现典型狂犬病症状，表现弓背颤抖，后肢共济失调，麻痹及至衰竭死亡。

除用动物分离外，现今多用敏感细胞，如原代地鼠肾细胞及传代细胞BHK-21、Vero等。

通常唾液分离病毒的阳性率，狗可达74%，狐20%～73%，猫88%。病毒的鉴定，可用血清学方法，现今已有狂犬病毒单克隆抗体标准试剂，不仅可鉴定狂犬病毒及其病毒分型并可检查毒株间差异，从而可为疫苗的更有效防治提供依据。

六、诊断标准

我国卫生部于1990年制定的狂犬病诊断标准为：

(一)临床诊断

有犬、猫或其他动物舔、咬史，并具有下列临床表现者：①愈合的伤口处伤口感觉异常;出现兴奋、烦躁、恐怖，对外界刺激如风、水、光等异常敏感。②“恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进(流涎、多汗、心率快、血压增高)，继而肌肉瘫痪或脑神经瘫痪(失音、失语、心律不整)。

(二)实验确诊

具有下列条件之一者：

1.发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜片、皮肤切片，用荧光抗体染色狂犬病毒抗原阳性。

2.存活一周以上者做血清中和试验或补体结合试验，抗体效价上升者，若曾接种过狂犬疫苗，中和抗体效价需超过1： 5000。

3.死后脑组织标本病毒分离阳性或印片荧光抗体染色阳性或脑组织内检出内基氏小体。

七、诊断和鉴别诊断

病人有被动物咬伤的病史、伤口感觉异常和恐水现象，临床做出狂犬病的诊断并不困难。能引起脑炎的疾病偶尔会引起混淆，如虫媒病毒、肠道病毒和单纯疱疹病毒引起的脑炎。但如发现病人有仅局限于脑干受累的征象，感觉、意识基本是清晰的又无占位征象，常可将其他疾病排除。瘫痪性狂犬病会与格林-巴利综合征、脊髓灰质炎或狂犬疫苗接种后脑炎相误诊，仔细的神经系统检查和脑脊液化验常有助于排除这些诊断。破伤风的痉挛会引起一时性的诊断混淆，但狂犬病无牙关紧闭，而破伤风没有恐水症。肉毒杆菌中毒(外伤或食入)可引起瘫痪，但无感觉异常，可除外狂犬病。

可能临床上最难鉴别的问题是患者自己认为患了狂犬病而实际上是癔病发作，这种病人的血气分析正常而且没有变幻莫测的怪异行为，提示是伪狂犬病。

现在，在病人死亡前可做出实验室诊断，病人角膜上皮细胞涂片或颈部发际处皮肤活检切片用荧光抗体染色能找到病毒，这是因为狂犬病毒可从脑向下蔓延，角膜和毛囊均有丰富的神经分布，使上述试验阳性机会大大增加，应该对死亡病人的脑组织进行包括荧光抗体找病毒的检查。如果病人存活至急性期后，也可做血清学检查，此时中和抗体可在血清和脑脊液中出现，并迅速增至极高的滴度，如大于100IU。而狂犬疫苗接种即使有效，也不大可能引起大于20IU的滴度。

八、治疗

治疗本病无特殊性治疗，只能是支持治疗、对症治疗。

(一)一般治疗

感染狂犬病毒后一旦发病，医务人员应尽一切努力抢救病人和减少病人的痛苦，良好的护理，精心的治疗可以延长患者的病程。

1.将病人置于特别安静的隔离室中，静卧休息，避免一切可能的刺激，饮食给以流质或半流质。

2.对症治疗。在兴奋期给予镇静剂，如巴比妥钠，水合氯醛等，用水合氯醛灌肠也能收到一定效果。在痉挛发作频繁时，可给予解痉剂或用乙醚、氯仿吸入，最大可能地减轻病人痛苦。在此期内，一般镇静剂是很难控制高度兴奋状态的。所以，镇静剂的应用时间要早，量要偏大，必要时可联合应用。在麻痹期要用呼吸循环兴奋剂，输氧和用人工呼吸。及时补充维生素B和C及其他营养，适时补液，防止脱水，同时应用抗生素以防合并感染。发病早期可使用干扰素等抗病毒药物或抗狂犬病毒单克隆抗体。

(二)预防性治疗

1.伤口处理 被疯动物咬伤的伤口应立即处理，挤出或吸出含有狂犬病毒的血液。用20%肥皂水或0.1%新洁尔灭彻底冲洗伤口，冲洗时间至少20分钟以上。而后用40%～75%酒精、5%腆酒或0.1%季铵化物中的一钟，消毒伤口。深部咬伤可用导管或注射器反复冲洗，而后用抗狂犬血清绕伤口做包围注射或底部注射，伤口不可缝合，也不宜包扎。被疯动物撕裂的衣服要及时换掉，煮沸，防止皮肤沾染。

2.抗狂犬血清应用 抗狂犬血清可不同程度地阻止狂犬病毒的扩散及转移，并可抑制狂犬病毒的繁殖速率。早期使用狂犬血清，在狂犬疫苗自动免疫产生前及时发挥有效的作用，可减少狂犬病发病率。狂犬血清使用的时间选择十分重要。人源性抗狂犬血清的半衰期为21天，马源性为14天，而狂犬疫苗产生有效抗体的时阳一般为7～14天。所以，抗狂犬血清在被咬伤的24小时内使用最好，但1周内使用仍然有效。

抗狂犬血清使用前应常规做过敏试验。有过敏者应做脱敏治疗。抗狂犬血清可按0.1～0.5ml/kg做肌肉注射，或用国际单位(IU)使用量，即动物性抗血清40IU/kg体重，人源性按20IU/kg体重比较适宜。根据伤势状况，可用总使用量的50%做伤口周围浸润注射。但所需用量必须在24小时内注射完。抗狂犬血清多为异种蛋白，部分人可发生变态反应或血清病。根据资料报道，可与疫苗同时应用，这样可以大大降低发病率。

3.狂犬疫苗 目前使用的疫苗有基因疫苗、二倍体疫苗和地鼠肾疫苗。我国使用的狂犬疫苗为原代地鼠肾细胞培养灭活疫苗，一般全程为0、3、7、14、30天各注射1支(2ml)，咬伤严重者在全程5针完成后的第十天和第二十天各再加强1针。近年报道国产狂犬疫苗的有效保护率为75%在右，尚有25%的狂犬病毒感染者得不到保护，免疫失败常有发生。原因是我国现行的免疫程序是参照国外二倍体疫苗的免疫程序进行的，原代地鼠肾细胞灭活狂犬疫苗与人二倍体细胞狂犬疫苗的有效抗原含量有较大差距，不同的抗原含量采用同样的免疫程序是不可能取得同样理想的免疫效果的。所以，采用7针(0、3、6、9、12、15，21)和9针(0～9)的免疫程序，接种后第14天以后的抗体水平均高于常规5针。为提高狂犬疫苗的抗原含量，我国卫生部已规定：从1995年1月1日起，国产狂犬疫苗一律通过三倍浓缩，没有经过浓缩或没有“浓缩”字样的狂犬疫苗不准使用，可望免疫效果大为提高。根据世界卫生组织(WHO)的建议，狂犬疫苗的接种部位最好选择在上臂三角肌附着处，以保证抗原量的完全吸收。

狂犬疫苗使用的适应证：被疯狗、狼、猫等动物咬伤者;破损的皮肤、伤口、黏膜为含狂犬病毒唾液所污染者。不论是疯动物，还是健康动物咬伤者，均应及时、早期、足量、常规使用狂犬疫苗，最大限度地降低发病，减少死亡。

狂犬疫苗的免疫失败，受着多种因素的制约，如接种时间过晚(超过10天以上)，疫苗抗原量不足，咬伤过重，毒力过强以及狂犬病毒毒株在抗原性上的差异等。

九、预防

预防接种对防止发病有肯定价值，严格犬类的管理可使发病率明显降低，具体措施如下。

(一)管理传染源

捕杀野犬，对饲养犬进行登记并做好预防接种。发现病犬、病猫立即捕杀。咬过人的家犬、家猫要隔离10d以明确是否患病。死亡动物应取其脑组织进行检测，并将其尸体焚毁或深埋。

(二)伤口处理

对病人的被咬伤口要及时、充分地处理，用20%肥皂水冲洗伤口，可以将免疫血清(皮试阴性者)注入伤口底部及四周，伤口要暴露。

(三)预防接种

1.暴露后预防

(1)疫苗接种：国内多采用田鼠肾细胞疫苗，咬伤轻者可于当日、7天和11天各肌内注射2ml，重度咬伤者及头面部咬伤，口、鼻、眼、肛门黏膜被沾染则于当日、3d、7d、14d和30d各肌内注射2ml。人二倍体细胞疫苗(HDCV)效果良好，可提供100%的保护，具有高度的安全性，因此，细胞培养疫苗是首选疫苗。WHO推荐的方案是在0d、3d、7d、14d和30d分别接种1ml剂量的细胞培养疫苗，在90d加强一剂，注射部位以三角肌处注射最好。

(2)免疫球蛋白的注射：通常用成人源性狂犬病抗血清进行被动免疫。用人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)的效果更佳，可以避免马抗血清引起的血清病。目前WHO建议，伤口部位应尽可能多地注射;其次，如果没有足够量的RIG则应对RIG进行稀释后注射;最后将多余的RIG注射于大腿肌肉，而不是臀部肌肉。RIG使用途径非常重要，对于多处严重的伤口，必须先用生理盐水稀释RIG足够量，再注射在所有伤口的周围，以使其局部达到0.5～1IU/ml。RIG和HDCV的联合应用：暴露后的狂犬病人必须尽快接种HDCV和注射RIG，曾经报道过有病人在接种狂犬疫苗后，因没有注射RIG而死于狂犬病。联合接种者可产生高效价的抗体，能有效地预防狂犬病，尤其是严重咬伤的病例。采用RIG同时结合1d在8个部位皮下注射0.1ml疫苗，7d在4个部位，28d和91d在一个部位注射疫苗的方案进行预防。有研究表明：如果当日因某些原因未能立即注射RIG，在接种狂犬疫苗的5～7d内注射RIG也能起到预防作用。

2.暴露前预防 对与狂犬病病毒接触的高危者，国内采用田鼠肾疫苗于1d、7d、21d各注射1ml，第3剂后3～4周测中和抗体，若效价<1： 20则需加强免疫，以后每2～3年加强1次。美国采用HDCV做暴露前预防，程序为1d、7d和28d进行3次肌内注射或3处0.1ml皮下注射。

十、预后

目前，本病发病后尚缺乏有效的治疗手段，病死率几乎100%，一般于3～6d内死于呼吸、循环衰竭。迄今为止仅有3例狂犬病病人康复，他们都在接触前或接触后接受过鸭胚疫苗(DEV)或乳鼠脑疫苗(SMBV)。第1例为6岁男孩，临床以麻痹症状为主，发病17d后开始昏迷，持续7d，然后逐渐改善，6个月后完全恢复。第二例以脑炎症状为主(小脑纹状体综合征，无昏迷) ，持续约3周，6周后缓慢恢复。第3例为一实验室工作人员，因感染了实验室的病毒株后，出现昏睡与谵妄交替，7d后进入昏迷，持续约2周后逐渐恢复但不完全。因此，应积极抢救以维持病人的呼吸与循环系统功能。