冠心病心绞痛属祖国医学“血瘀证”。70年代初，北京地区冠心病协作组以西苑医院郭士魁老中医组成的活血化瘀冠心Ⅱ号方治疗心绞痛获显著疗效，我所在国内首先发现该方有抗心肌缺血，增加冠脉血流量和心肌营养性血流量，增强机体耐缺氧能力等药效，并进行了拆方分析。其后，研究了鸡血藤-丹参复方的药理作用，观察到该方对心绞痛亦有一定疗效。据此认为，中医血瘀证与组织缺血、缺氧有关。急性高原反应是由于缺氧而引起，亦属血瘀证。我所在筛选活血化瘀药抗减压缺氧的基础上，组成益气活血方，在随铁道兵进驻青藏高原的过程中观察到该方可预防或降低急性高原反应。现将3个复方的研究分述如下。

一、活血化瘀冠心Ⅱ号方

冠心Ⅱ号方(以下简称Ⅱ号方)由丹参、红花、赤芍、川芎和降香组成。

(一)药理作用

1.抗心肌缺血作用　给清醒大鼠静注垂体后叶素后，胸前导联心电图可出现缺血性改变。静注Ⅱ号方酒精冷浸液或水剂，心肌缺血阴性率比对照组高(P<0.05)。结果说明，Ⅱ号方有抗急性心肌缺血作用(表51-1-1)。一般认为，静注后叶素引起的心肌缺血系冠状动脉痉挛，外周阻力增加，从而在心电图上出现缺血性改变。Ⅱ号方的抗心肌缺血作用可能和解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量，降低总外周阻力等有关。

表51-1-1　冠心Ⅱ号方对静注垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血的影响

为分析Ⅱ号方中组成药是否有抗心肌缺血作用，赤芍等5种药物按半数致死量的1/7～1/3给大鼠腹腔注射后，在给后叶素前，川芎和红花组动物的心率明显减慢，丹参和降香组无明显变化，经注射后叶素后的结果如图51-1-1所示。除丹参和降香外，赤芍、川芎和红花均有不同程度的抗心肌缺血作用。

图51-1-1　Ⅱ号方中组成药水剂腹腔注射对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血的影响

对照组;给药组。每组29或30只动物。**P<0.01;*P<0.05

为寻找Ⅱ号方中单味药抗心肌缺血的有效部分，以便为改进Ⅱ号方剂型，提高临床疗效提供实验依据，给大鼠分别腹腔注射赤芍70%酒提后正丁醇提取物(2g/kg)、红花聚酰胺柱水洗部分(0.5g/kg)、川芎内酯(0.2g/kg)、丹参总酮(0.2g/kg)和降香挥发油(0.25ml/kg)，以上所有给药组的心肌缺血阴性率都显著高于对照组，其中赤芍70%酒提后正丁醇提取物和红花聚酰胺柱水洗部分作用较强(P<0.01)(表51-1-2)。

2.增加冠脉血流量作用　用电磁流量计测麻醉犬冠状动脉左旋支血流量。麻醉犬静注Ⅱ号方2g/kg后，冠脉血流有较明显的增加。在给药后2～3分钟作用最明显，一般维持5分钟左右，与此同时血压亦有短时间下降(表51-1-3)。

Ⅱ号方增加冠脉血流量的作用机理，主要是通过对血管的直接作用，因为冠脉内注射药物血流量显著增加。犬经利血平化(组织儿茶酚胺耗竭)后Ⅱ号方的作用仍保留，说明Ⅱ号方增加冠脉血流量的作用与交感神经功能无关。

表51-1-2　冠心Ⅱ号方中单味药分离提取部分腹腔注射对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血的拮抗作用

△川芎内酯0.2g相当生药约180g

丹参酮0.2g相当生药30g

表51-1-3　冠心Ⅱ号方(2g/kg，iv)对麻醉犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响

±SE，n=8，**P<0.01，***P<0.001

为了分析Ⅱ号方中组成药在适宜剂量下是否有增加冠脉流量作用，分别给犬静注川芎、赤芍、红花、丹参酒提物及降香水剂。Ⅱ号方及其组成药对冠脉血流增加最大值(峰值)及5分钟内平均每分钟增加值见图51-1-2。Ⅱ号方中以川芎和赤芍增加冠脉血流量和降低血管阻力的作用较明显，红花次之，丹参和降香的作用较弱。Ⅱ号方、赤芍和红花有一定降压作用。上述6种制剂对心率无明显影响。

图51-1-2　静注Ⅱ号方及其组成药对麻醉犬冠脉血流和血管阻力的影响

高峰值;5分钟均值

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

根据化学试验，发现川芎含生物碱，红花含黄酮。用离子交换法提取出川芎的乙醚溶生物碱部分，并按提取黄酮的方法提出红花醋酸乙酯提取部分和红花丙酮部分，实验证明这3部分均能增加冠状动脉血流量。

通过比较Ⅱ号方中各组成药的作用，川芎和红花可能是复方中主要扩张血管的药物，它们的提取部分也有一定的作用。

3.对心肌氧代谢的作用　以电磁流量计法测麻醉犬升主动脉血流，以此代表心输出量。测股动脉血和冠状静脉窦血氧含量。计算心肌氧利用率、氧消耗量和总外周阻力。

静注Ⅱ号方及其组成药对麻醉犬心肌氧代谢的影响列入表51-1-4。静注Ⅱ号方、赤芍和红花后心肌氧利用率降低，红花引起心肌氧耗增加，其余制剂对心肌氧耗无明显影响。

表51-1-4　静注Ⅱ号方及其组成药对麻醉犬心肌氧代谢的影响

±SE，*P<0.05

3只犬静注Ⅱ号方后，心排出量增加，总外周阻力下降。

4.增加心肌营养性血流量作用　用86铷测定小鼠心肌营养性血流量。给小鼠腹腔注射Ⅱ号方2g/kg后，小鼠心肌摄取86铷的量增加38%，说明Ⅱ号方有增加心肌营养性血流量的作用(图51-1-3)。

图51-1-3　腹腔注射等毒剂量的Ⅱ号方及其单味药对小鼠心肌摄取86铷作用的比较

*P<0.05，***P<0.001

为分析方中组成药的作用，腹腔注射等毒性剂量(约为1/3半数致死量)的赤芍、川芎、红花、丹参和降香。结果如图51-1-3所示，给药后小鼠摄取86Rb的量均有增加，其中赤芍、川芎和丹参的作用较明显，降香和红花的作用较弱。

5.抗缺氧作用　用小鼠低压缺氧方法。在验证抗心绞痛药硝酸甘油对低压缺氧模型有显著疗效的基础上，观察到静注或口服Ⅱ号方均能增强机体对缺氧的耐受力(表51-1-5)。

表51-1-5　Ⅱ号方水剂对小鼠在低压缺氧条件下存活率的影响

*P<0.05

一定剂量的蔗糖或葡萄糖能增强小鼠的耐缺氧能力。为了分析Ⅱ号方的抗缺氧作用与复方中糖的非特异性作用的关系，由本所分析室测定了Ⅱ号方水剂中蔗糖的含量。经实验研究可认为，Ⅱ号方口服时的抗缺氧作用不是蔗糖所致。

抗低压缺氧中包括抗低压和抗缺氧两个因素。为了分析抗缺氧作用所占的地位，观察了Ⅱ号方对小鼠在常压缺氧条件下生存率的影响。在常压缺氧条件下，Ⅱ号方仍可增加小鼠的存活率(表51-1-6)，进一步说明Ⅱ号方的抗缺氧作用。

表51-1-6　Ⅱ号方水提酒沉制剂(ip)对小鼠在常压缺氧条件下生存率的影响

缺氧实验反映的是以脑缺氧为主的心脑缺氧。为了探索在加重心脏负担、增加心肌耗氧量，Ⅱ号方是否还有抗缺氧作用，将动物均分为3组：第1组为Ⅱ号方加异丙肾上腺素(简称异丙肾)组，先给小鼠腹腔注射Ⅱ号方水剂1.5g/kg。15分钟后皮下注射盐酸异丙肾20mg/kg，第2组为异丙肾组，给小鼠腹腔注射生理盐水后15分钟皮下注射异丙肾20mg/kg，第3组为对照组，注射等容量生理盐水。3组小鼠均于皮下注射异丙肾或盐水后15分钟进行低压缺氧实验，结果见表51-1-7。Ⅱ号方加异丙肾组小鼠的生存时间，与异丙肾组比较，生存时间平均延长179%。结果说明，异丙肾减弱小鼠对缺氧的耐受力，在给异丙肾(增加心肌耗氧量)的基础上，Ⅱ号方使小鼠对缺氧的耐受力恢复到给异丙肾前的水平。因而推测，Ⅱ号方对心肌缺氧有保护作用。

表51-1-7　Ⅱ号方水剂(ip)对皮下注射异丙肾小鼠在低压缺氧条件下生存时间的影响

为分析Ⅱ号方中组成药水提酒沉制剂的作用，采取口服给药观察小鼠在低压缺氧条件下的存活率。川芎和赤芍明显增加小鼠存活率。降香有温和的抗低压缺氧作用。丹参的作用不明显，但总丹参酮(1g相当生药150g)口服有效。红花20g/kg(非中毒剂量)时动物的存活率反低于对照组，说明红花剂量较大时可能减弱小鼠对缺氧的耐受力(表51-1-8)。

表51-1-8　Ⅱ号方中组成药口服时对小鼠在低压缺氧条件下存活率的影响

6.抗血小板聚集作用　Ⅱ号方水剂2g/kg静注后5分钟有抑制胶原诱导的血小板聚集作用(表51-1-9)。但Ⅱ号方40g/kg一次灌胃对大鼠血小板聚集作用不明显。

表51-1-9　静注冠心Ⅱ号方(2g/kg)对胶原诱导的大鼠血小板聚集的抑制作用

Ⅱ号方中的组成药川芎、赤芍、丹参、红花，及其某些成分，如川芎嗪、芍药甙、丹酚酸A，均有抗血小板聚集作用。

7.急性毒性　Ⅱ号方及其组成药水剂腹腔注射的半数致死量±标准误(g/kg)如下：Ⅱ号方5.9±1.04，红花2.4±0.35，丹参9.2±0.19，赤芍12.5±0.87，川芎31.0±0.94，降香70.0±6.0。

(二)配伍分析

Ⅱ号方中丹参、红花、赤芍、川芎和降香药量的比例为2∶1∶1∶1∶1。为了研究复方的配伍，用急性心肌缺血、血流量和血小板聚集性3个指标进行分析，结果见表51-1-10、图51-1-4、图51-1-5和表51-1-11。

由表51-1-10可见，Ⅱ号方有抗急性心肌缺血作用，而方中5种组成药在Ⅱ号方2g/kg的相应量时，其抗心肌缺血作用不如复方明显，说明活血化瘀药经配伍后作用加强。

在同一只犬(共6只)分别从冠状动脉内注射Ⅱ号方12和24mg/kg及相应剂量的单味药(丹参水剂4和8mg/kg，其他4味药为2和4mg/kg，红花和赤芍为水剂，川芎为70%乙醇提取物，降香为水提取物和部分挥发油)。动脉注射药物后冠脉流量立即增加，作用维持3～5分钟。以血流量变化最明显时所增加的百分数进行比较。Ⅱ号方的作用最强，12及24mg/kg使血流量分别增加136%(P<0.05)及245%(P<0.05)，血管阻力下降55%及72%。单味药中以川芎作用最强，2及4mg/kg引起冠脉血流量增加114%和143%(P<0.05)，血管阻力下降50%及53%。其次为红花和赤芍，丹参和降香的作用较弱(图51-1-4)。结果提示复方增加冠脉血流的作用大致上是各组成药作用的总和。

表51-1-10　Ⅱ号方及其组成药水剂静注时对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血的影响

图51-1-4　冠状动脉内注射冠心Ⅱ号方及其组成药增加麻醉犬冠脉血流作用的比较

Ⅱ号方150mg/ml时对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用。赤芍在相应浓度(33mg/ml)时也有抑制作用，但不如总方强。其它组成药在相应浓度时作用不明显(图51-1-5)。

Ⅱ号方150mg/ml时对胶原诱导的大鼠血小板聚集有抑制作用。赤芍和红花33mg/ml时有一定抑制作用，但经统计学处理无显著差异(表51-1-11)。

从上述3个生物活性指标进行配伍分析的结果可以认为，Ⅱ号方组成药配伍应用时有协同作用。活血化瘀药川芎、红花、赤芍和丹参伍用时有相加作用。祖国医学有“血随气行，气为血帅”的理论。Ⅱ号方中降香为理气药，降香是否提高其他4种活血药的功效?这是复方配伍分析中尚未研究的问题。

图51-1-5　冠心Ⅱ号方及其组成药对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响

**P<0.01

10分钟聚集抑制百分数;最大聚集抑制百分数

表51-1-11　冠心Ⅱ号方及其单味药对胶原诱导的大鼠血小板聚集的影响

*为3次实验平均值

(三)临床研究

1971年至1977年北京西苑医院、阜外医院等先后分4批共观察Ⅱ号方治疗心绞痛700余例，有的用药长达3～4年。Ⅱ号方能缓解心绞痛，使缺血心电图好转，并可减少患者硝酸甘油含片的用量。1981年，西苑、阜外和同仁医院用双盲安慰剂对照法，以精制冠心片(Ⅱ号方粗提物)治疗心绞痛112例，总有效率为80.4%，心电图好转率为40.9%，而安慰剂组的相应值为16.1%和9.7%。上述临床多次研究证明，Ⅱ号方治疗心绞痛疗效可靠，主观症状和客观检查均见改善，排除了心理安慰作用。

二、鸡血藤—丹参复方

鸡血藤—丹参复方由丹参和鸡血藤两味活血化瘀药组成。

(一)药理作用

1.增加冠脉血流量作用　以电磁流量计测麻醉犬冠状静脉窦血流量。静注鸡血藤—丹参复方(以下简称鸡参方)4g/kg后，冠脉血流量明显增加，平均持续40分钟以上，冠脉阻力显著降低(表51-1-12、图51-1-6)。

表51-1-12　鸡参方(4g/kg，iv)对麻醉犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响

±s，n=6，*P<0.05

图51-1-6　鸡参方(4g/kg，iv)对麻醉犬冠脉血流量的影响(n=6，给药)

2.对心肌氧代谢的作用　取麻醉犬冠状静脉窦及股动脉血标本，用舒劳氏法测定血氧含量，计算心肌氧利用率和心肌耗氧量。

静注鸡参方后，麻醉犬心肌氧利用率无明显变化，氧耗量增加(表51-1-13)。鸡参方对麻醉犬的心率有轻度减慢作用。

表51-1-13　静注鸡参方(4g/kg)对麻醉犬心肌氧代谢的影响

n=6，*P<0.05

3.对心肌营养性血流量的影响　以86铷测定小鼠心肌营养性血流量。给小鼠腹腔注射鸡参方5g/kg及10g/kg后，小鼠心肌86铷摄取量分别增加32%及28%，与对照组相比，均有显著差异(P<0.05)，但无量效关系。

4.增加外周血流量作用　以电磁流量计测麻醉犬股动脉血流量，静注鸡参方4g/kg后，股动脉血流量明显增加，股动脉阻力显著降低，血压略有升高(表51-1-14)。

表51-1-14　鸡参方(4g/kg，iv)对麻醉犬股动脉血流量和股动脉阻力的影响

±s，n=3，*P<0.05

静注鸡参方后股动脉血流量峰值增加百分数虽较高，但维持时间短暂。

5.抑制血小板聚集作用　鸡参方酒剂在体外对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用。方中鸡血藤的抑制作用比丹参强(表51-1-15)。

表51-1-15　鸡参方及其组成药对ADP诱导大鼠血小板聚集半数抑制浓度的比较

(二)配伍分析

鸡参复方中鸡血藤和丹参按1∶1比例组成。静注鸡参方4g/kg能明显增加冠脉血流量。为研究方中两药的配伍，分别给犬静注鸡血藤2g/kg、丹参2g/kg。实验中发现，犬在静注鸡血藤2g/kg后迅即死亡。后将鸡血藤的剂量降为0.5g/kg。结果列入表51-1-16。由表可见，鸡血藤对犬冠脉血流有增加作用，在静注后第4分钟达峰值，作用持续30分钟以上;对冠脉阻力有降低作用。给鸡血藤后心率稍减慢(P>0.05)，血压先升高后下降(P>0.05)。静注丹参后冠脉血流量，冠脉阻力、心率和血压均无显著变化(P>0.05)。因而可以认为，鸡参方增加冠脉血流、降低冠脉阻力的作用主要系鸡血藤的作用。

表51-1-16　静注鸡血藤和丹参对麻醉犬冠脉血流和冠脉阻力的影响

±s，n=5，*P<0.05

(三)急性毒性

鸡血藤酒剂的小鼠静注半数致死量为3.1g/kg(口服60g/kg未见毒性)。丹参酒剂静注剂量25g/kg未见毒性和死亡。可见丹参毒性小，鸡血藤静注时毒性大。

表51-1-17示鸡血藤和丹参混合酒提时丹参对鸡血藤毒性的拮抗作用，复方的毒性不等于方中两药毒性的相加。两药混合提取时有可能鸡血藤的毒性成分被丹参某一成分失活，值得进一步研究。

表51-1-17　鸡参方及其组成药(ip)对小鼠的急性毒性比较

(四)临床研究

我所和阜外医院协作，共同观察鸡参方(冠心糖衣片)30例，有效率为80%。

三、益气活血复方

益气活血方由黄芪、川芎、丹参和当归按3∶3∶2∶1组成。该方是在筛选抗低压缺氧活血化瘀药物的基础上自拟的抗急性高原反应复方。根据中医“气行则血亦行”的观点，同时考虑现代医学对急性高原反应发病机理的认识，拟定的益气活血方中益气药和活血药的比例为1∶2。组方时除注意组成药有耐低压缺氧作用外，还考虑了黄芪的固表消肿，丹参的安神除烦，当归的补血活血和川芎的祛风止痛等作用。

(一)抗低压缺氧作用

低压缺氧装置包括密闭玻璃容器、压力表、平衡桶和抽气泵。每次将对照组和给药组各1只放在同一个玻璃容器内，经抽气后容器内的最终压力为230mmHg，观察动物生存时间。

益气活血方15～30g/kg口服能明显延长小鼠在低压缺氧条件下的生存时间(表51-1-18)。方中组成药黄芪、川芎和当归有不同程度的抗低压缺氧作用，丹参的有效部分总丹参酮显著地增强小鼠耐低压缺氧能力(表51-1-19)。

表51-1-18　益气活血方口服对小鼠在低压缺氧条件下耐受力的增强作用

表51-1-19　益气活血方中组成药口服对小鼠在低压缺氧条件下耐受力的增强作用

±SE，n=10，*P<0.05

给禁食小鼠口服葡萄糖10g/kg后，小鼠在低压缺氧状态的存活率明显高于对照组。为了确定中药中的糖是否起主要作用，由本所分析室测定了部分药物制剂的糖含量。经分析研究可认为，益气活血方的抗低压缺氧作用主要不是糖所致。

为了增强机体对缺氧的耐受能力，降低急性高原反应的发生率和严重程度，许多学者从药物作用的不同环节寻找预防急性高原反应的药物。如用氯化铵、乙酰唑胺(acetazolamide，Diamox)增加血液酸度，通过减轻缺氧引起的呼吸性碱中毒来达到缓解急性高原反应的目的。又如用利尿剂，如速尿(furosemide，Lasix)防止缺氧引起的组织水液潴留，以求收到减轻急性高原反应的效果。益气活血方在动物实验中显示的抗低压缺氧作用是否能预防人体急性高原反应，需要在现场实践中验证。

(二)预防急性高原反应效果观察

益气活血方、黄芪和葛根黄豆甙元均能增强小鼠在低压缺氧条件下的耐受力。为了验证益气活血方的效果，在由海拔2800～4340m地区的施工人员中进行了对比研究。

研究对象为移居海拔2800m地区的94名健康人(男92，女2)，年龄18～47岁，平均23岁。采取单盲法，随机分为3组，出发前服用下列药物：(1)益气活血方：制成浸膏片，日服3次，总量相当生药27g;(2)黄芪浸膏片：服法及剂量同前;(3)葛根黄豆甙元：日服3次，每次1片(100mg)。到达海拔4340m地区后继续服药7天，并进行以下观察。

1.对急性高原反应的影响　由表51-1-20可见，益气活血方对降低中度以上急性高原反应发生率效果较好，黄芪次之，葛根黄豆甙元最差。但仅1与3组之间的差别有统计学意义。

表51-1-21示各组主要症状发生率。益气活血方组头痛发生率低于葛根黄豆甙元组，两组差别显著;黄芪组呕吐发生率较低。

表51-1-20　益气活血方等三种药物预防急性高原反应效果的比较

表51-1-21　各组主要症状发生率的比较

注：括号内数字为：有症状人数/总人数;上4340m工地前已有症状者不计入内

2.对适应指数的影响　测定适应指数采用下列公式计算：

适应指数=×100

对30名施工人员在2800m和进入4340m地区的第2，8天测定3次适应指数，结果见表51-1-22。到4340m高原后3个药物组的适应指数均有不同程度下降，黄芪组尤为明显，葛根黄豆甙元组下降较少。

适应指数的变化主要反映机体循环和呼吸功能的改变。表51-1-23说明，到4340m地区后，益气活血方组脉率增加4%～9%，与2800m地区差别不显著;黄芪和葛根甙元组脉率增加12%～14%，与2800m地区差别显著。

益气活血方、黄芪和葛根黄豆甙元在动物实验中均有抗低压缺氧作用，但在高原现场验证初步表明，仅益气活血方的效果较好，其原因可能一方面是高原环境对人体的影响较复杂，另一方面是益气活血方由4种药物组成，具有抗低压缺氧以外的多种作用，其减轻急性高原反应是多种作用综合的效果。由于观察例数较少，尚有待进一步研究。

表51-1-22　3种药物对适应指数的影响

△　与海拔2800m比较　　△△　平均值±标准误

表51-1-23　3种药物对脉率(次/分)的影响

△，△△　同表51-1-22