犬瘟热是由犬瘟热病毒（Canine distemper virus, CDV) 感染引起的一种热性、高度接触性传染 病，主要病理特征为上呼吸道、肺和胃肠道的卡他性 炎，非化脓性脑膜脑脊髓炎，感染细胞胞浆或核内形 成嗜酸性包涵体[1]。犬瘟热临床症状多样，既可单 独表现为呼吸道炎症，也可表现出严重的消化道和 神经系统症状等，其传染性强、发病率高、引起感染 动物较高的死亡率，对养犬业和经济动物养殖业造 成了很大的危害[1]。CDV属于副黏病毒科 CParamyxoviridae)、麻疹病毒属（.Morbillivirus)， 同属病毒还包括麻痠病毒（MV)、小反刍兽疫病毒 (PPRV)、牛瘟病毒（RPV)、海豹瘟热病毒（PDV) 等[2]。近年来，随着人类经济社会的发展，生态环境 遭受很大改变，运输行业的发展增加了各地区动物 的接触，同时CDV的不断变异，造成了犬瘟热的宿 主范围不断扩大，已经由最初的犬科（camdae _/amiy)、；完熊科（Proc〇mdae_/aml；y)、融科 (Mjsldae _/aml；y )扩展到了 食肉目（CarrVora oder) 所有8个科及鳍足目海豹科 (Phocidae _/(2ml;y )、偶蹄目猪科（Sudae aml;y )、灵长目猕 猴属（Mlaaca Zaeede)等多种动物，并且仍有不断 扩大的趋势[]，甚至人的变形性骨炎患者体内都检测到了 CDV的核酸^[4]。

    宿主细胞膜的融合，包括前导序列、F1和F2亚蛋 白。H蛋白结合到耙细胞后会产生构象改变，从而 诱导F蛋白颈部与其相互作用导致二者构像上的 _系列变化，最终引起细胞膜融合使病毒成功进入 宿主细胞[12]。 2 CDV受体 病毒受体在宿主细胞表面的表达是病毒侵入的 首要条件，也是决定病毒组织嗜性和致病性的重要 因素。CDV可通过不同受体感染体内不同类型细 胞，如淋巴细胞、上皮细胞、内皮细胞和神经细胞。 自2000年起，SLAM和nectin-4受体的陆续发现， 为研究CDV致病机理与组织嗜性、宿主特异性等 提供了重要基础。这两种受体均通过自身远膜端的 免疫球蛋白可变区（V)与病毒H蛋白卩-螺旋桨形 结构相互作用，介导CDV对宿主的入侵。SLAM 主要在免疫细胞上表达，如成熟的树突状细胞、胸腺 细胞，激活的T/B淋巴细胞[13];而nectin-4则主要 在极化上皮细胞上表达，如人的胎盘滋养层，胃腺体 细胞和腺癌细胞，犬的肺脏、肾脏、小肠和膀胱上皮 细胞等[14]。这两种受体的分布也解释了病毒在体 内的组织嗜性及免疫抑制等特性[15]。

     2. 1 SLAM SLAM又称为CD150,其属于免疫球蛋白超家 族的成员之一，同族成员还包括：CD84、CD244、 NTB-A和19A，该家族成员结构基本相似，在胞外 域具有一个远膜端的免疫球蛋白可变区IgV和一 个近膜端的免疫球蛋白保守区IgC2[16]。其中，IgV 由9条P邊、 个a-螺旋及 个3:。-螺旋组成，形成 一个两层的卩折叠结构，位于前方的卩折叠由6条 (3^链（1、3、4、5、8、9)组成，形成受体与病毒结合的作 用面。SLAM也可作为自身配体，通过可变区的弱 结合力形成一个同源二聚体[17]，参加体内的许多免 疫功能包括：T/B细胞的共刺激、了h1细胞IFN-的 分泌及抑制B细胞的凋亡等[10]。病毒H蛋白与 SLAM可变区的高亲和力要比SLAM自身配体之 间的作用力高400倍[15]，SLAM和H蛋白之间的 结合可触发后续一系列细胞融合反应，从而使病毒 成功入侵宿主细胞。

     2.2 nectin-4 nectin-4 又称PVRL4,属于免疫球蛋白超家族 中的nectin家族，是一种黏附蛋白，由胞外域、跨膜 区和胞内域组成，胞外域含有3个类免疫球蛋白样 的结构域：个远膜端V结构域和2个近膜端的C2 结构域，其可通过远膜端V结构域与病毒H蛋白 产生较强的亲和力[18]，病毒通过V区介导病毒与细 胞、细胞与细胞膜融合侵入宿主。nectin-4是上皮 细胞上介导病毒入侵宿主的受体，也作为细胞黏附 系统的组件，在限制细胞运动，促进细胞间的沟通及 调节扩散起重要作用[19]。

     2.3其它受体 Futta[20]使用重组CDV分别感染B95a细胞 (SLAM阳性）和293细胞（SLAM阴性），并通过 SLAM抗体阻断试验证实，CDV感染B95a可被阻 断，但293细胞并没有阻断，后续使用肝素处理后的 重组CDV接种293细胞，感染可被阻断，表明CDV 存在一种类肝素样受体。同时试验表明，F蛋白和 H蛋白一样都与293细胞表面肝素样分子结合，说 明该肝素样受体是一个吸附受体。最近，Melia 等[21]通过抗体阻断试验证实，肝素结合上皮生长因 子（pro HB-EGF)为PDV的一种吸附受体。CDV 与PDV同属麻疹病毒属，且PDV和CDV氨基酸 序列的高相似性，使得海豹PDV感染被认为是陆 地肉食动物与海豹接触而引起的CDV跨宿主感 染[21，2]，因此推测pr〇 HB-EGF也可能为CDV的 吸附受体。

     2.4未知神经受体 相比其他麻疹病毒，CDV通常导致感染动物患 病后期产生神经症状。犬瘟热临床症状和病理研究 结果也表明，某些CDV毒株表现出较强的神经趋 向性，一些病例可见CDV透过血脑屏障侵入宿主 动物脑部引起神经损伤，使感染犬瘟热的患病动物 出现神经症状或急性、持续型脑炎[23]。神经元和神 经星形胶质细胞表面均不表达SLAM和nectin-4 受体，因此CDV在神经元细胞上可能存在一个未 知的神经受体[24]。最近，了akenaka[25]等应用CDV 进行小鼠感染实验，通过重组病毒所表达的绿色荧 光蛋白（EGFP)追踪病毒在小鼠脑中传播，发现 CDV感染急性期的主要耙细胞为神经细胞，且病毒 的传播经由海马体的神经传导通路，证实脑组织中 确实存在一个CDV神经受体。

     3 CDV的跨宿主感染 近年来，CDV宿主范围从传统的犬科、鼬科动 物扩大到其他食肉动物。1987〜1988年，CDV感 染造成了大约18 0⑻只贝加尔湖斑海豹死亡[26]; 1989年，CDV首次在野生非人类灵长动物中暴发， 导致22只曰本猕猴感染[27];1997年，重庆动物园的 3只大熊猫感染CDV[28]。自2006年以来，我国广 西恒河猴饲养场也不断有犬瘟热的暴发，国内也陆 续发现了小熊猫、大熊猫等感染犬瘟热的病例[29]， 同时犬瘟热暴发也发生在许多大型猫科动物中，如 北美动物园及坦桑尼亚塞伦盖蒂国家公园的狮子、 美洲豹、美洲虎等，并造成了这些动物的大量死 亡[3°]，且值得注意的是，猫科动物已经成为CDV感 染的第二大宿主[3]。目前已知可感染CDV的宿主 已延伸至十几个科属上百种动物，且仍有不断扩大 的趋势，CDV已经成为各种野生动物生存的一大威 胁，其在非人类灵长动物中的感染也预示着犬瘟热 向人兽共患病发展的可能性。

     3. 1 SLAM和nectin^4受体在CDV致病性及跨宿 主感染中的作用 CDV H蛋白与受体相互作用是决定其跨宿主 感染的关键因素，SLAM和nectin-4分别在CDV 感染早、晚期和病毒释放过程中起不同作用：SLAM 介导CDV入侵淋巴组织造成宿主免疫抑制，而 nectin-4 介导病毒入侵上皮组织造成宿主症状产生 和病毒传播[31]。不同宿主物种之间SLAM氨基酸 序列变异性较高，人和犬SLAM氨基酸序列的相似 率为66. 3%，但其中_些关键氨基酸残基对病毒识 别起重要作用 [32];而nectin-4氨基酸序列则在不同 晡乳动物中呈现高度保守[3]，如人和犬nectin-4氨 基酸序列的相似率高达94. 5%，其对不同麻疹病毒 属病毒（MV、CDV和PPRV等）无明显的易感性差 异，因此在介导宿主特异性中，SLAM起着比net- tin-4更重要的作用[]。病毒H蛋白与SLAM相互 作用，介导病毒感染表达SLAM的淋巴细胞和树突 状细胞，病毒进一步感染二级淋巴器官，如脾脏等， 最终感染胸腺引起免疫抑制；随后病毒随血液循环 进_步扩散，通过上皮细胞受体 nectin-4 感染上皮 细胞和器官，如呼吸道、胃肠道等，产生相应临床症 状，病毒在以上组织的上皮细胞中大量复制，最终通 过宿主呼吸道和消化道上皮细胞释放病毒粒子，造 成疾病的传播[1131]。 病毒对宿主的分子适应可以导致宿主范围的改 变，H蛋白对SLAM的适应性变异可导致CDV跨 宿主感染。2007年，McCarthy[34]表明CDV与宿主 SLAM的有效结合，除犬源宿主外，在CDV H蛋白 549位都需要一个分子适应，犬源CDV在该位点编 码Y(酪氨酸），而非犬源CDV在该位点编码H(组 氨酸）；016年，Nikolin[35]等发现非犬源CDV流行 株具有明显编码特点，其V蛋白具有G134S氨基酸 替换及H蛋白有519I/549H氨基酸组合，且该毒 株相比于犬科更能适应非犬科宿主。Saka[36]等发 现猴源H蛋白P541S的适应性变异，可使其适应人 SLAM，引起表达人SLAM细胞的感染，而且并不 影响它与猴源/犬科动物SLAM的相互作用。不同 动物SLAM与病毒H蛋白作用位点的保守性可导 致CDV的跨宿主感染，海豹和犬作为不同科属动 物，与H蛋白识别的SLAM-V区仅有2个氨基酸 残基不同，且未改变氨基酸极性[5]，这就解释了海豹 感染CDV而大量死亡的现象。SLAM关键氨基酸 差异可导致动物对病毒易感性的不同，Shimizu[15] 等通过比对26种鲸类的SLAM-V区氨基酸序列， 发现32个氨基酸可能参与水生动物麻疹病毒H蛋 白的识别，宽吻海豚和条纹海豚在这32个位点中有 5个氨基酸位点的替换，其中3个位点涉及极性变 化，可能造成了同宿主细胞与病毒亲和力的差异。 2013年，Yuka等[37]通过分析CDV在表达猫或犬 SLAM(氨基酸73%相似性）细胞系上的复制能力， 表明CDV在这2种细胞系均可产生明显的细胞融 合，说明猫科动物SLAM可作为CDV的受体，解释 了近年大型猫科动物感染CDV的原因。同年，Oh- ishi等[2]通过不同科属动物SLAM的三维结构同 源模型预测了参与病毒H蛋白相互作用的34个氨 基酸残基，其中猫科动物SLAM与犬科有9个位点 的不同，第72、76、82和129位残基涉及到极性改 变，家猫和狮子SLAM第76位残基不同且极性改 变，这些位点氨基酸的差异可能影响了 CDV对该2 种宿主SLAM的亲和力，导致家猫比狮子对CDV 易感性低。本实验室通过CDV对狐狸、貉和水貂 致病性研究证实，同一CDV株对貉的致病性最强 (致死率1⑻％)，对水貂致病性最低（无致死性），其 原因可能与三种动物SLAM的74位和129位氨基 酸差异及感染后宿主免疫反应不同有关[38]。人 SLAM氨基酸位点的替换实验也表明，一些氨基酸 位点的替换会导致病毒感染性的丢失、减弱或者增 强[39,4°]，说明SLAM上某些氨基酸位点是决定宿主 细胞与病毒亲和力以及病毒感染的关键因素。 

     3.2其他因素 除H蛋白与受体相互作用，CDV通过其它编 码蛋白（V和C)与宿主蛋白相互作用，造成对宿主 天然免疫系统拮抗也是CDV跨宿主感染及对动物 易感性差异的重要原因[8,9]。此外，病毒的跨宿主 传播除与一些病毒宿主因素有关，许多生态因素包 括动物的分布、迁移、种群密度和生殖行为[15]，都可 能是传染病造成大规模死亡的重要因素。动物园中 动物被圈养的状态和不同晡乳动物的出现都增加了 CDV跨宿主传染的风险[41]。 4结语 近年来，麻痠病毒受体SLAM和nectin-4的成 功鉴定，为研究CDV致病机制及其与宿主相互作 用奠定了重要基础，同时为阐明CDV跨宿主感染 分子机制提供了依据。目前，CDV跨宿主感染机制 的研究多依靠H蛋白与SLAM和nectin-4受体的 体外相互作用，而对CDV其它蛋白（如M、P和V) 的遗传变异及其在宿主致病性机制中研究较少。因 此，通过反向遗传技术构建CDV感染性克隆以研 究病毒与受体相互作用，为阐明病毒跨宿主感染的 分子机制和评估人类及其它灵长类宿主易感性势在 必行。此外，对CDV未知神经受体的鉴定，将有助 于阐释麻疹病毒嗜神经系统的机制，并将为嗜神经 病毒的研究提供一个新型病毒模型。