在慢性肾病(chronic kidney disease，CKD) 中，贫血是最常见的并发症，其发生率在人可达90%：在犬、猫则分别约为70.6% 及65%。在贫血的情况下，红血球的携氧能力下降，无法满足组织的需求，因此会造成疲劳、食欲下降、苍白、怕冷等症状。在人，贫血除了造成透析患者的住院率增加、死亡率上升外，慢性贫血更会造成继发性的左心室肥大，最后会导致郁血性心衰竭。

在诸多引发肾性贫血的原因中，因肾脏功能逐渐丧失，导致红血球生成素(erythropoietin，EPO) 分泌不足，使骨髓的造血功能下降，是造成贫血的主要原因。早期的肾性贫血的治疗包括铁剂的补充、重复输血及注射等，但一般而言，成效不彰，且输血及androgen都有副作用。也因此，促进了基因重组红血球生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO) 的发展。自从1989 年，rHuEPO 应用于肾性贫血之治疗后，透析族群之贫血现象明显获得改善。而临床调查显示，以rHuEPO 将CKD 患者的血容比提升至36%，能提升患者的生活质量、降低输血率、增加肌活力、及降低住院率及死亡率。

肾性贫血的原因

CKD 的失血，主要是因血小板功能异常所引起。最常出血的位置为消化道的溃疡病灶。

在尿毒环境中，红血球的抗氧化能力降低，容易有溶血现象，因此，尿毒患者的红血球存活期只有正常的三分之二：

尿毒素包括spermine'putrescine，PTH ribonuclease 等，都被证实会抑制造血作用。

铁质为重要之造血原料之一。在CKD 中，肝细胞及巨噬细胞内储存的铁质会无法释出，且运铁蛋白(transferrin) 的量约仅正常的1/2 至1/3，显示铁质的代谢与运输皆明显受到影响，因而造成贫血情形。临床上，缺铁性贫血的诊断方法包括低运铁蛋白饱和度(transferring saturation，TS) 及低血清铁蛋白。

EPO 是分子量约30.4 kd 的醣蛋白，90% 由肾脏皮质的peritubular interstitial cells 所分泌，另10% 由肝脏制造。缺氧(hypoxia)

状态会刺激其分泌。其功能是刺激骨髓内红血球前驱细胞分裂及增殖以提升红血球的数目。随着CKD 病程发展，肾组织逐渐纤维化致分泌EPO 的能力严重受损，骨髓造血作用因而减退，是造成CKD 中不再生性贫血最主要的原因。

基因重组红血球生成素(rHuEPO)

EPO 的基因序列是在1 983 年被确认，在转殖至中国仓鼠的卵巢细胞后大量生产。1985 年，rHuEPO 首次人体实验，证实有革命性的疗效，并自1988 年开始应用于临床治疗贫血。目前在市面上，有多种EPO 制剂可供选择，短效型包括Epoetin-。(Epogen,Procrit及Eprex) 与Epoetin-B (Neo-Recormon)，二者之分别在于碳水化
合物及附加的稳定剂不同。但在临床效用上，并无研究显示两者有差异。Darbepoetin (Aransep) 则为新发展出的长效型EPO 制剂。结构部分，不论是体内的、基因重组短效型或长效型的EPO，均内含165 个胺基酸，但相较于短效型的三个氮链结的寡糖链(N-Iinked carbohydrate chains), darbepoetin 之N-Iinked CHO chains 增至五个，因此分子量较大，且半衰期也较长，可减少注射次数。目前在国内之使用之产品为Eprex, Recomon 及Aransep.在人医，rHuEPO 之应用包括肾性贫血、癌症、骨髓移植、骨髓化生不良、早生儿、类风湿关节炎及艾滋病患等。在犬猫，rHuEPO 主要被用来治疗肾性贫血，其他适应症包括骨髓化生不良、骨髓纤维化、FeLV 或FIV 患猫、自体输血及纯粹性红血球再生不良(pure red cell aplasia，PRCA) 等。

犬、猫EPO 之胺基酸与人的相较，相似度仅分别为81.3% 及83.3%。虽然如此，以rHuEPO 治疗犬猫之肾性贫血，仍有良好的临床效果，包括红血球数目上升、食欲、体重及活动力增加等。

目前的使用仍以短效型EPO 为主，犬猫建议以100 lU/kg 开始，每周皮下注射三次，直到PCV 达正常值的低值（犬30-35%，猫25-30%），一般而书，约需2-8 周。之后，可将频率调整至每周二次，随着PCV 稳定达正常范围之中间值后，可以维持剂量( 50-100IU/kg) 每周投予一至二次，或者停止投予。在严重贫血（如PCV<14%），可在第一周每天注射150IU/kg；而对于高血压或中度贫血病畜，则建议以50 IU/kg-周注射三次开始。Darbepoetin部分，治疗方式为0.45-1Ug/Kg 或6.25 Ug ／次，每周注射一次，直到PCV 达正常范围之低值后，再以每二至四周注射一次来维持。若原
先是投予短效型EPO，则剂量可参考对照表来转换（表一） 。

铁质为重要之造血原料，在注射EPO 后，铁质之需求会上升，为有效促进造血作用，EPO 治疗期间应配合铁剂的补充。Ferrous Sulfate 为最常用的口服无机铁剂，建议剂量为：猫50—100 mg/day(elementaliron,10-20 mg) ：狗100- 300 mg/day(elemental iron，20-60 mg) ；其副作用包括胃肠不适及腹泻等，因此建议可将每日用量分成小剂量多次服用。或可选择其他口服铁剂，如Ferrum Hausmann@，为三价铁型聚麦芽糖复合物之口服铁剂，其优点为稳定性高，不会与食物药物发生交互作用。对于喂药有困难，或对口服铁剂无法耐受的病例，可选择以lron Dextran 每个月肌肉注射一次，建议剂量为：狗10—20 mg/kg，猫50 mg。在补充铁剂时，要注意勿过量投予，以免造成铁中毒c 在长期补充铁剂的病例，建议应监测总血清铁、运铁蛋白饱和度及血清铁蛋白等数值来调整铁剂之投予量。

rHuEPO 之并发症

据统计，使用rHuEPO 之犬、猫发生血压升高之比率约为40- 50%。造成高血压之主要机转可能为rHuEPO 促使血红素增加，导致血液黏度上升，最后因血管收缩导致末稍阻力增加而引发高血压。一般而言，当发生高血压时，建议加入降血压药治疗，而非停止rHuEPO 治疗。

接受rHuEPO 治疗的患者及犬猫都有可能出现痉挛情形。发生率不一定，自2 -20% 不等。发生之机制末明，一般推测可能与红血球增加，或其他非rHuEPO 因素如高血压及尿毒素堆积有关。
在犬猫，因rHuEPO 与体内EPO 仍具差异性，因而会有引发抗EPO 抗体产生之风险。在接受rHuEPO 之CKD 犬猫病例中，其发生率为20 - 70% 不等。因产生之抗体会同时作用于原体内少量分泌之EPO，导致贫血加剧，甚至出现红血球再生不良(PRCA) 情形。目前并无商业化的套组可以侦测抗EPO 抗体，故临床上当持续接受rHuEPO 治疗的病例突然出现急剧的血容比下降，且网状球数(reticulocyte count) 小于1．0%，便应高度怀疑有抗体出现。进一步进行骨髓穿刺，会发现骨髓细胞系／红血球细胞系(myeloid-toerythroid ratio，M/E) 之比值升高。治疗部分，一旦确诊为rHuEPO
治疗所致之PRCA，首先需立即停止rHuEPO 之注射，并以重复输血来改善严重贫血现象，直到抗体力价减低：或辅以免疫抑制疗法，如投予corticosteroid 及cyclophosphamide 等。

结论

肾性贫血会造成身体功能减退，且伴随着庞大社会医疗成本之支出及死亡率上升。相较于早期输血等治疗，rHuEPO 之发明使肾性贫血的治疗进入新的纪元，但仍伴随着无可避免的副作用。在未来，如何降低投予频率，减低抗体等副作用的产生，将是新产品研发的趋势与目标。犬猫部分，在犬猫专用之EPO 研究完备且能提供临床使用前，rHuEPO 仍是治疗肾性贫血之唯一选择。